Esta página é destinada a pessoas que desejam se aprofundar na ciência do angioma cavernoso e aprender mais sobre a biologia do desenvolvimento de lesões. Ao compreender a sinalização única e as características estruturais das lesões de CCM, os cientistas são capazes de identificar alvos potencialmente drogáveis.

VISÃO GERAL

O cavernoma cerebral, angioma cavernoso ou malformações cavernosas cerebrais (CCM), é uma doença dos vasos sanguíneos caracterizada pelo desenvolvimento de lesões vasculares no cérebro e na médula espinhal. O Cavernoma Cerebral pode ocorrer esporadicamente, ou como uma doença genética hereditária causada por mutação e a perda de função resultante de um dos três genes, CCM1, CCM2 ou CCM3.

QUAL É A GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO DA LESÃO?

Os genes são organizados em pares de cromossomos. Todos nós temos duas cópias de cada gene em nosso genoma, cada uma herdada de um dos pais. As mutações germinativas são aquelas herdadas de um dos pais e, portanto, estão presentes em todas as células do corpo. Em contraste, as mutações somáticas são adquiridas aleatoriamente ao longo do tempo e não estão presentes em todas as células.

Lesões CCM se desenvolvem quando há uma perda completa da função de um dos genes CCM dentro de uma célula endotelial cerebral (vaso sanguíneo). No Cavernoma Cerebral familiar, isso significa que o indivíduo afetado herdou uma mutação germinativa em um dos genes CCM e, em algum momento de sua vida, adquiriu uma mutação somática na outra cópia desse gene. Quando isso acontece em uma célula endotelial, há uma perda completa da função desse gene, e o resultado é o desenvolvimento da lesão.

Existem duas formas de angioma cavernoso - familiar e esporádico. Em contraste com a CCM familiar, esporádica não é herdada, os indivíduos não têm mutações no gene CCM da linha germinativa e os indivíduos tipicamente afetados apresentam lesões únicas. Todas as lesões de CCM são semelhantes; não há diferença estrutural ou histológica entre lesões esporádicas e familiares, indicando que podem se desenvolver seguindo o mesmo mecanismo. Pesquisas recentes mostram que a formação de lesões esporádicas ocorre pela aquisição de duas mutações somáticas. Isso provavelmente explica por que os pacientes esporádicos com CCM normalmente desenvolvem lesões solitárias - seria extremamente raro um indivíduo adquirir duas mutações em ambas as cópias do mesmo gene em uma única célula.

*IMAGEM DE UM SEQUENCIAMENTO GENÉTICO COM GENE MUTADO

LESÕES CAVERNOSAS (CCM)

Histologicamente, ao nível do tecido, todas as lesões de CCM parecem iguais - esta semelhança é independente do genótipo ou das lesões esporádicas. As lesões de CCM são compostas por vasos dilatados, uma única camada de endotélio e não possuem as estruturas de suporte normais. Dentro do tecido da lesão, ocorre aumento da proliferação celular e angiogênese, além de aumento da resposta inflamatória. As anomalias de sinalização e estruturais resultam em junções defeituosas, vazamento, sangramento e depósitos de ferro.

TUMOR OU MALFORMAÇÕES?

Historicamente, as lesões de angioma cavernoso são classificadas como malformações BENIGNAS (não cancerosas). Uma malformação é algo que pode estar presente no corpo no nascimento, e pode até aumentar de tamanho por meio da remodelação conforme o hospedeiro cresce e se torna adulto. Em contraste, uma característica marcante dos tumores é o crescimento por um processo denominado expansão clonal. É aqui que uma célula ganha algum tipo de vantagem (por meio de mutação ou outra coisa) que faz com que ela se replique continuamente de forma não regulamentada. O resultado é uma massa de células idênticas que podem se tornar um tumor.

Os avanços na tecnologia de imagem demonstram que as lesões do angioma cavernoso são dinâmicas; agora sabemos que eles crescem por meio de remodelação e proliferação de células endoteliais.

Mecanismo e biologia do tumor

Dados de pesquisa mostram que os angiomas cavernosos podem exibir exibem mecanismos parecidos de neoplasias. Por exemplo, a genética que está por trás da gênese da lesão segue um modelo Knudsonian de duas perdas alélicas. Isso significa que a inativação (perda de função por mutação) de ambas as cópias de um gene deve ocorrer para causar alterações que resultem no desenvolvimento da lesão ou tumor. Na CCM familiar, uma mutação é herdada, enquanto a outra é adquirida aleatoriamente. Este evento mutacional muda a célula de tal forma que ela começa a crescer por expansão clonal. Pesquisas com camundongos mostram que, conforme a lesão amadurece e se torna multicavernosa, essas células mutantes também recrutam células dos vasos sanguíneos não mutadas para a lesão.

Além disso, como um tumor, o desenvolvimento da lesão envolve a transição endotelial-mesenquimal mediada por TGF-B. Normalmente, os vasos sanguíneos são bastante estáveis; eles não mudam de forma ou se movem. Seu propósito (especialmente no cérebro) é manter um ao outro e manter o sangue dentro do vaso. Dentro de uma lesão de angioma cavernoso, entretanto, algumas das células endoteliais assumem propriedades diferentes - elas se movem, tornam-se ativas e expressam uma série de sinais químicos que são diferentes de seus vizinhos tranquilos.

Pesquisar a sinalização biológica e genética associada à lesão nos ajuda a entender melhor como as lesões se desenvolvem e identificar novos alvos para futuras intervenções terapêuticas.

ESTRUTURA DA LESÃO

Legenda da figura: A: Representação artística do cavernoma semelhante a uma amoreira. B: Lâmina de ressonância magnética 3D de uma lesão humana, aquisição T2 em 3 Tesla, destacando a característica “aparência de pipoca” de um CA com um anel de hemossiderina. C: Fotomicrografia de imunofluorescência confocal com coloração (CD31, verde ) de células endoteliais (CEs) que revestem os espaços vasculares da lesão (cavernas). Os glóbulos vermelhos ( vermelhos ) preenchem as cavernas e extravasam além do endotélio “vazado”. Bar = 40 μM. D: Imagem comparativa de capilares cerebrais normais. Bar = 20 μM.

A figura acima foi publicada em Angiomas cavernosos: desconstruindo uma doença neurocirúrgica, um artigo de revisão convidado no Journal of Neurosurgery, escrito pelos drs. Issam Awad e Sean Polster. A íntegra do artigo está disponível gratuitamente e é recomendado para aqueles que desejam aprender mais sobre a biologia dos angiomas cavernosos, características clínicas da doença e biomarcadores.

Fonte: https://www.angioma.org/ (texto traduzido e adaptado para melhor compreensão)