Sobre Cavernoma

Tratamentos em desenvolvimento

A ilustração abaixo lista medicamentos e outros tratamentos que estão atualmente sob investigação em laboratórios acadêmicos e industriais para o tratamento de CCM. Leia o texto abaixo e encontrará explicações de cada citação na figura ilustrativa.
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ESQUEMA DE TRATAMENTO CCM (CAVERNOMA CEREBRAL)

PROVA DE CONCEITO E ENTIDADES PRÉ-CLÍNICAS

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A Fase pré-clínica

A pesquisa de medicamentos que ocorre antes do teste em pessoas é chamada de 'pré-clínica'. Durante esse estágio de teste, os pesquisadores investigam a função do medicamento, bem como a toxicidade e a dosagem.

“In vitro”

Em latim, 'fora do corpo', é a fase da pesquisa que usualmente se refere àquilo que não inclui animais, mas pode incluir ensaios celulares e químicos.

Modelos Animais

Na pesquisa de doenças como cavernoma cerebral uma variedade de modelos animais é usada, incluindo c. Elegans (vermes), peixes-zebra e ratos, para entender os mecanismos que ocorrem na biologia celular mais íntima que levam à doença.

Fase Clínica I

Os ensaios clínicos de Fase I são geralmente muito pequenos, podem provavelmente usar voluntários saudáveis e têm como objetivo determinar a segurança de um novo medicamento.

Fase II

Os ensaios clínicos de Fase II são estudos maiores de pacientes para os quais o medicamento pretende tratar, pode ser controlado por placebo e objetiva investigar a eficácia do novo medicamento.

Fase III

Os ensaios clínicos de fase III são ensaios ainda maiores que objetivam confirmar a eficácia, monitorar os efeitos colaterais e podem ser comparados a outros tratamentos aprovados (se disponíveis).

Inibidores de RhoA quinase

A RhoA Kinase é uma enzima, e suas moléculas de sinalização associadas, estão envolvidas na regulação de processos celulares importantes, incluindo a proliferação e manutenção / alteração da forma celular. Drogas direcionadas à proteína Rho quinase são de interesse para o tratamento de CCM porque as mutações no gene CCM causam uma hiperatividade da Rho quinase.
Estudos em camundongos mostraram que inibir (bloquear) a função da Rho quinase pode corrigir o vazamento de vasos sanguíneos e limitar a formação de novas lesões. Vários inibidores da RhoA quinase são de interesse dos pesquisadores do CCM e um deles está atualmente em testes. Além de reduzir o colesterol, os medicamentos com estatina afetam a via de sinalização da Rho quinase.

A atorvastatina é uma droga estatina atualmente em um estudo de Fase I / II para testar seus efeitos no angioma cavernoso com hemorragia sintomática.

Um fármaco destinado ao bloqueio da RhoA quinase está um fase de finalização nos laboratórios de farmacologia da UFRJ, para posterior testagem em animais.

Estresse oxidativo

O estresse oxidativo refere-se ao estado em que a célula tem uma superabundância de espécies reativas de oxigênio (ROS). ROS são moléculas de ocorrência natural que precisam ser mantidas em um nível regulado para evitar danos à célula. Uma variedade de moléculas podem desintoxicar ROS, incluindo REC-994 (Tempol).

Inibidores Inflamatórios

A inflamação é uma forma normal de o corpo se proteger ou responder a lesões. No entanto, uma resposta inflamatória muito forte também pode contribuir para a doença, como é o caso da CCM; portanto, a inflamação pode se tornar um alvo de drogas.

Atorvastatina (LIPITOR)

O medicamento Atorvastatina é de interesse dos pesquisadores do CCM porque, além de seus efeitos redutores do colesterol, também possui propriedades inibidoras da Rho quinase. Um ensaio de segurança e eficácia em humanos com tratamento com atorvastatina começou a se inscrever no verão de 2018. Este estudo investigará a segurança do tratamento de longo prazo e os efeitos potenciais no sangramento, conforme medido pela deposição de ferro. Para obter mais informações, visite a página de teste da atorvastatina. [Referência: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02603328]

REC-994 (TEMPOL)

REC-994 tem como alvo moléculas no corpo que se tornaram superóxidos por causa da atividade de espécies reativas de oxigênio (ROS) e pode causar danos às células. O papel das ROS na CCM está começando a ser entendido em um nível biológico. Sabemos que as mutações do gene CCM causam um aumento nas ROS, que são direcionadas pelo REC-994. REC-994 é capaz de reduzir o vazamento dos vasos sanguíneos em modelos de células e camundongos de CCM. Além disso, o tratamento de camundongos com a droga diminui o tamanho e o número das lesões.
A Recursion Pharmaceuticals está desenvolvendo esse medicamento para o tratamento do angioma cavernoso.
[Referências: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25486933, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24291398, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26795600]

Vitamina D3

Lesões de CCM têm um alto nível de infiltração devido a conexões estruturais inadequadas entre células vizinhas dos vasos sanguíneos. O tratamento de células CCM com vitamina D3 pode desencadear a sinalização dentro das células para estabilizar essas junções celulares. A vitamina D3 é capaz de reduzir o vazamento dos vasos sanguíneos em modelos de células e camundongos de CCM. Além disso, o tratamento de camundongos com a droga diminui o tamanho e o número das lesões. Não há evidência clínica de que a vitamina D3 altera o curso da doença em pacientes humanos. No entanto, baixos níveis de vitamina D estão relacionados a um curso mais agressivo da doença. A comunidade de doenças da CCM não tem recomendação formal para tratar a CCM com vitamina D, embora os especialistas concordem que a suplementação para indivíduos com baixos níveis de vitamina D é recomendada.
[Referências: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25486933, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26861901, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26861901]

Propranolol

O propranolol é um beta-bloqueador que pode ser usado para tratar hemangiomas infantis. Diversos relatos na literatura médica descrevem o tratamento bem-sucedido de um cavernoma cerebral infantil gigante, bem como de duas mulheres adultas com lesões sintomáticas e com sangramento de CCM. Outros estudos estão em andamento para investigar os efeitos biológicos do propranolol em pacientes com CCM. Estudos em modelos animais demonstraram inibição da formação de cavernomas com o uso de propranolol. Um ensaio clínico para investigar os efeitos do tratamento com propranolol para CCM concluiu a inscrição em vários centros em toda a Itália no final de 2019. O ensaio será executado por 2 anos, até 2021.
[Referências: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20413807, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26578351, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03589014
Li W, Shenkar R, Detter MR, Moore T, Benavides CR, Lightle R, Girard R, Hobson N, Cao Y, Li Y, Griffin E, Gallione C, Zabramski JM, Ginsberg MH, Marchuk DA, Awad IA. Propranolol inhibits cavernous vascular malformations by β1 adrenergic receptor antagonism in animal models. J Clin Invest. 2020 Dec 10:144893. doi: 10.1172/JCI144893. Epub ahead of print. PMID: 33301422.]

Modificação de bactérias intestinais

Estudos em ratos mostraram uma conexão entre as bactérias intestinais de ocorrência natural (o microbioma) e a gravidade da doença CCM. Esses estudos usaram camundongos geneticamente modificados que desenvolvem rapidamente um grande número de lesões. Ao modificar a composição do microbioma (reduzindo o número de bactérias gram-negativas), a equipe de pesquisa da Universidade da Pensilvânia foi capaz de reduzir o número de lesões de CCM em 95-100%. Outras investigações sobre a conexão intestino-cérebro revelaram a importância da camada mucosa do intestino. É necessário em quantidade suficiente para manter as bactérias no intestino. A remoção da camada devido à mutação genética do CCM3 ou ao consumo de altos níveis de emulsificante resulta no aumento da passagem de bactérias gram-negativas para a corrente sanguínea. Recomenda-se que todos os pacientes com angioma cavernoso protejam o revestimento intestinal consumindo uma dieta pobre em alimentos processados e emulsificantes. Esta recomendação é particularmente importante para pacientes CCM3. Estudos estão em andamento para determinar se os pacientes humanos, semelhantes aos camundongos, exibem um padrão semelhante de composição bacteriana correlacionado ao número de lesões ou gravidade da doença.
[Referências: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28489816, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31776290]

PROVA DE CONCEITO E ENTIDADES PRÉ-CLÍNICAS

BA-1049
BA-1049 é um inibidor específico da Rho Kinase desenvolvido por uma empresa farmacêutica, BioAxone Biosciences. Trabalhando em colaboração com pesquisadores da Duke e da Universidade de Chicago, BA-1049 demonstrou reduzir o volume da lesão e a hemorragia em modelos de camundongos.
[Referência: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31446620]

Terapia de depleção de células B
Em e ao redor das lesões de CCM, há uma forte resposta do sistema inflamatório que inclui a localização de células B (aquelas que produzem anticorpos e contribuem para a inflamação). A terapia de depleção de células B inclui o tratamento com anticorpos específicos para eliminar essas células do corpo. Esse tipo de terapia tem sido bem-sucedido em vários tipos de câncer e doenças autoimunes. Em camundongos CCM, a terapia de depleção de células B foi capaz de interromper a maturação / progressão das lesões e também diminuir a atividade da Rho quinase e deposição de ferro (marcador de sangramento). [Referências: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27086141, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24864012 , www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19286587]

Trombospondina1 (TSP1)
A proteína Thrombospondin1 é um conhecido inibidor da angiogênese (crescimento dos vasos sanguíneos). Relatórios recentes indicam que, no contexto de um camundongo mutante CCM1, o volume da proteína TSP1 é reduzido; assim, permitindo o crescimento desregulado dos vasos sanguíneos. Nestes modelos de camundongos, o tratamento com TSP1 bloqueia o desenvolvimento de lesões de CCM. Devido ao seu envolvimento na angiogênese, o TSP1 tem sido um alvo para a pesquisa do câncer. Um fragmento da grande proteína TSP1, chamada 3TSR, foi desenvolvido para a terapia do câncer. A molécula 3TSR foi usada nos estudos em camundongos CCM1 para prevenir o desenvolvimento de lesões.
[Referência: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28970240]

Terapia combinada de Lescol e Reclast
Em uma tela de alto rendimento de medicamentos aprovados pela FDA e um modelo celular CCM, os pesquisadores de Yale identificaram um tratamento combinado com fluvastatina e zoledronato como um tratamento potencial para CCM. Em modelos de animais com deficiência de CCM3, a terapia combinada é capaz de prevenir significativamente o desenvolvimento de lesões de CCM e estender a vida útil dos animais CCM3. Relacionado a outros medicamentos estatinas, a fluvastatina é usada para tratar o colesterol alto e vendida sob a marca comum de Lescol. O zoledronato é vendido com a marca Reclast e atualmente é usado para tratar progéria, mieloma múltiplo, câncer de mama e de próstata, hipercalcemia e osteoporose.
[Referência: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28500274]

Sulindac

O desenvolvimento de lesões de CCM envolve a mudança de comportamento das células (transição endotelial-mesenquimal EndMT), que é controlada por sinalização envolvendo TGF-B / BMP e seus efetores a jusante, B-catenina. Sulindac é um medicamento antiinflamatório não esteróide (AINE) que tem sido usado para tratar o câncer (fora dos EUA). Esta droga tem muitas ações celulares, uma das quais é bloquear a função da B-Catenina. O tratamento de camundongos com esta droga leva à diminuição do número e do tamanho das lesões de CCM.
Referências: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26109568, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23748444, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26839352]

Fasudil

Fasudil é um inibidor da RhoA quinase aprovado para o tratamento do vasoespasmo no Japão. O medicamento não foi aprovado para uso nos Estados Unidos. Estudos de tratamento em camundongos com esta droga mostraram que ela pode reduzir a carga de lesões e hemorragia. A pesquisa adicional da RhoA Kinase concentra-se em medicamentos com estatinas e no desenvolvimento de inibidores de nova geração e mais específicos.
[Referência: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22034008]

Sinvastatina

A droga para baixar o colesterol, a sinvastatina, foi o primeiro inibidor da Rho quinase identificado como uma possível terapêutica humana para a CCM. No entanto, os estudos em ratos e um pequeno ensaio piloto em humanos não replicaram os resultados promissores dos estudos de células. O ensaio clínico tratou metade da coorte do estudo com sinvastatina e a outra metade com placebo e, em seguida, mediu a permeabilidade cerebral. Os resultados não mostraram nenhuma diferença estatística entre os grupos de controle e teste, embora o estudo fosse muito pequeno. As pesquisas futuras com estatinas provavelmente se concentrarão em outras drogas, incluindo atorvastatina.
[Referências: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27879448, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31643041]

Ponatinib

A via MEKK3-KLF é regulada pelas proteínas CCM. Quando um dos genes CCM sofre mutação, o resultado é um desequilíbrio químico com muita sinalização MEKK3-KLF e resultando em lesões CCM. O medicamento contra o câncer, Ponatinibe, é conhecido por inibir essa via. Em camundongos, o ponatinibe bloqueia a sinalização e previne o desenvolvimento de lesões. Embora esses resultados sejam promissores, essa droga tem muitos efeitos colaterais para o tratamento de longo prazo. No entanto, o estudo fornece uma prova de conceito interessante para desenvolver um novo inibidor de sinalização MEKK2-KLF. [Referências: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30417093]

CVT-100069 e CVT-100077

Essas moléculas são drogas estruturalmente projetadas para modelar o Fasudil, mas com elementos estruturais aprimorados para efeitos inibitórios aumentados de ROCK. Desenvolvidas pela Cervello Therapeutics, essas moléculas estão em estudos que permitem o IND.


Última atualização em 13.4.2020

(Fonte: site Angioma Alliance – traduzido e adaptado para melhor compreensão da língua portuguesa)

 

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