Mutações de qualquer um dos três genes pode causar angioma cavernoso familiar

Um gene é a unidade básica da hereditariedade. Os genes são feitos de DNA e carregam as informações para a criação das proteínas, que são as unidades que executam uma tarefa ou função específica. Quando um gene sofre mutação, ele pode mudar de seu estado natural para se tornar não funcional ou pode ganhar uma nova função. Mutações que alteram a função de um gene podem causar doenças.

As mutações genéticas podem ser herdadas de um dos pais ou podem ocorrer aleatoriamente ao longo do tempo conforme o indivíduo cresce e envelhece. Quando um indivíduo herda uma mutação de seu pai, essa mutação está presente em todas as células do corpo dessa pessoa. Mutações adquiridas aleatoriamente (esporádicas) podem ocorrer em qualquer tipo de célula. Esse tipo de mutação é resultado de um acidente no processo de divisão celular.

Todos os genes estão em pares, com uma cópia herdada do pai e uma cópia herdada da mãe. Algumas doenças requerem mutações de ambas as cópias de um gene. Essas são doenças recessivas que geralmente pulam gerações em uma família. . Em comparação, as doenças autossômicas dominantes são causadas pela herança de apenas uma cópia de um gene de doença mutante. O angioma cavernoso familiar é um exemplo de doença autossômica dominante. As doenças autossômicas dominantes não pulam gerações.

Malformações cavernosas cerebrais (angiomas cavernosos) podem ocorrer esporadicamente ou podem ocorrer em famílias e ser herdadas devido a uma mutação genética.

ANGIOMA CAVERNOSO ESPORÁDICO

Angioma cavernoso esporádico é a forma mais comum da doença. Os casos esporádicos são definidos como sem história familiar e sem mutação hereditária. Geralmente, os indivíduos afetados apresentam apenas uma lesão no sistema nervoso central.

Um cavernoma esporádico pode estar presente no nascimento ou pode se formar posteriormente. Filhos de indivíduos com angioma cavernoso esporádico não têm maior chance de ter a doença do que qualquer pessoa da população em geral.

Em certos casos, os indivíduos com a forma esporádica da doença apresentam mais de um angioma cavernoso. Isso pode ser verdade se o indivíduo tiver uma anomalia venosa de desenvolvimento (também conhecido como AVD (DVA em inglês), malformação venosa ou angioma venoso) ou se tiver sido submetido a tratamentos de radiação no cérebro ou na medula espinhal.

À medida que a tecnologia de ressonância magnética melhorou, também há mais casos em que o vazamento de pequenos vasos sanguíneos associado ao envelhecimento ou trauma do nascimento é interpretado como o desenvolvimento de um novo angioma cavernoso, quando não é. Se você tem mais de um cavernoma cerebral e não parece ter uma história familiar da doença, um médico experiente, possivelmente combinado com o teste genético, é uma abordagem apropriada para determinar se você tem a forma hereditária, familiar, da doença.

FORMA FAMILIAR DA DOENÇA

O Cavernoma Cerebral familiar é causado por uma mutação de um único gene em um dos três genes diferentes: CCM1, CCM2 ou CCM3. No caso de paciente que tem Cavernoma Cerebral familiar, é típico desenvolver lesões múltiplas e ter membros da família afetados em gerações consecutivas, principalmente com história de epilepsia na família

O angioma cavernoso familiar é uma doença hereditária que segue um padrão de herança autossômico dominante. Isso significa que apenas um dos pais precisa ter a doença para que ela seja transmitida aos filhos. Cada filho de um pai com angioma cavernoso familiar tem 50% de chance de herdar a doença. Há casos, porém que a doença familiar inicia em um membro da família, e daí por diante sua prole terá 50% de chance de ter a doença.

As malformações cavernosas familiares são causadas por uma mutação genética encontrada em todas as células do corpo, destruindo a função de uma cópia de um dos genes CCM. Vários estudos sugerem que a formação da lesão é repassada quando uma célula do vaso sanguíneo cerebral adquire uma segunda mutação na outra cópia desse gene CCM, resultando na perda completa da função em uma célula do vaso sanguíneo cerebral. Essa perda de função faz com que a célula comece a crescer e se dividir de maneira incontrolável e dá início à formação de uma lesão do cavernoma cerebral.

FORMA ESPORÁDICA DA DOENÇA

Mesmo que as mutações não sejam herdadas no angioma cavernoso esporádico, a causa do desenvolvimento de lesões esporádicas é bastante semelhante às lesões familiares. Os pesquisadores descobriram que existem mutações genéticas nos genes do CCM, mas que essas mutações ocorrem apenas nos vasos sanguíneos da lesão esporádica do CCM, portanto não são transmitidas aos seus filhos. Essas mutações não são hereditárias; eles são adquiridos aleatoriamente dentro dos vasos sanguíneos do cérebro e causam a formação de uma lesão de CCM.

Estes dados sugerem que todas as formas de lesões de CCM se desenvolvem seguindo um mecanismo semelhante (uma perda completa da função de um dos genes CCM nas células dos vasos sanguíneos do cérebro). Por causa dessa semelhança biológica, há otimismo de que o mesmo medicamento terapêutico possa tratar todas as formas de MCC no futuro.

OS TRÊS GENES IDENTIFICADOS COMO CAUSADORES DE CAVERNOMA CEREBRAL

Atualmente três genes foram identificados como a causa da forma familiar de angioma cavernoso. Os pesquisadores descobriram os genes CCM estudando famílias com a doença e procurando por mutações genéticas no genoma. Com o tempo, três genes foram identificados e até agora os genes achados são denominados como CCM1, CCM2 e CCM3.

O primeiro gene foi identificado em 1999 e recebeu o nome de CCM1 (para malformação cavernosa cerebral 1). Posteriormente, o CCM2 foi identificado em 2003 e o CCM3 foi encontrado em 2005.

Quando cada um deles foi descoberto, ninguém sabia o que eles faziam, apenas aquela mutação causa angioma cavernoso. Foi assim que eles receberam seus nomes e, desde suas descobertas, pesquisadores têm trabalhado para determinar a função desses genes e por que a mutação de qualquer um deles causa o aparecimento do angioma cavernoso.

CCM1 é responsável por criar a proteína CCM1, também chamada de KRIT1, ou proteína Krev interceptada 1. O segundo gene é denominado CCM2 e controla a produção de uma proteína chamada malcavernina. O terceiro gene, CCM3, é responsável pela criação de uma proteína chamada Morte Celular Programada 10 ou PDCD10. O nome da proteína se refere à função desse gene na regulação da sobrevivência celular.

A pesquisa descobriu que esses três produtos gênicos (proteínas), cada um tem suas próprias propriedades únicas e também trabalham juntos como parte de um complexo de sinalização, comunicando-se e interagindo uns com os outros. O complexo de sinalização está relacionado a processos críticos, como manter as junções estreitas entre as células vizinhas dos vasos sanguíneos, a regulação do ciclo celular e o desenvolvimento dos vasos sanguíneos.

POPULAÇÕES AFETADAS

Em geral, as malformações cavernosas podem se desenvolver em qualquer idade e estão presentes em homens e mulheres em números iguais. É importante ressaltar que todas as populações étnicas são suscetíveis ao desenvolvimento de um CCM e às formas familiares da doença.

A maior densidade conhecida de indivíduos afetados por Cavernoma Cerebral está no Novo México, EUA. O número desproporcional de indivíduos afetados é devido a uma mutação genética específica no gene CCM1, denominada mutação hispânica comum. Esta mutação é conhecida como mutação fundadora; surgiu há centenas de anos e passou por pelo menos 14 gerações de americanos descendentes dos colonizadores espanhóis originais do sudoeste. Ser hispânico não predispõe os indivíduos ao angioma cavernoso. Em vez disso, a grande população afetada pela mutação hispânica comum deve-se ao parentesco familiar e à passagem da mutação de geração em geração por várias centenas de anos.

Nos últimos anos, os pesquisadores identificaram duas mutações fundadoras do gene CCM2 adicionais. Uma das mutações do fundador ocorre na população judaica Ashkenazi, e outra, uma grande exclusão no gene CCM2, até agora traça sua ancestralidade a uma família originária nascida no sul dos Estados Unidos no século XVIII. A genealogia de todas as mutações do fundador ainda é um trabalho em andamento.

As mutações do gene CCM3 causam uma forma exclusivamente agressiva da doença que requer consideração especial. Indivíduos com mutações no gene CCM3 são mais propensos a serem diagnosticados quando crianças, hemorragia em idade precoce, desenvolvem um grande número de lesões e também podem apresentar escoliose, deficiência cognitiva, tumores cerebrais benignos e / ou lesões cutâneas.

Leia depois um texto exclusivo para Síndrome CCM3

Para obter informações adicionais sobre esses três genes, visite o Genetics Home Reference. Genetics Home Reference é um serviço da National Library of Medicine. Estes são os links:

• CCM1 (KRIT1): http://ghr.nlm.nih.gov/gene=krit1
• CCM2 (malcavernin): http://ghr.nlm.nih.gov/gene=ccm2
• CCM3 (PDCD10): http://ghr.nlm.nih.gov/gene=pdcd10

- Por Amy Akers, PhD
Atualizado em 19/12/2020
(fonte: Traduzido do Site Angioma Alliance com adaptação para melhor compreensão )

Links
Para encontrar informações gerais sobre genética, visite Genetics Home Reference.

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