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Nova pesquisa: mutação ligada ao câncer acelera o crescimento de lesões de CCM

O que há de novo?

Lesões CCM se desenvolvem quando as células dos vasos sanguíneos (células endoteliais) perdem a função de um dos genes CCM. Uma nova pesquisa nos mostra que, para aquelas lesões que estão crescendo ativamente e causando sintomas, as células endoteliais também adquiriram mutações em um gene causador de câncer comum chamado PIK3CA. Esta descoberta adiciona ao corpo de conhecimento relacionado à biologia do CCM e identifica um novo alvo para o tratamento e uma possível classe de medicina.


O que é PIK3CA?

PIK3CA é um gene comumente mutado em cânceres. Mutações de ganho de função ativam o gene, enviando-o para o overdrive para estimular a proliferação e o crescimento celular.


Eu herdei uma mutação PIK3CA?

A mutação PIK3CA encontrada em lesões agressivas de CCM é uma mutação somática. As mutações somáticas se desenvolvem por acaso nas células do corpo (não nos espermatozoides ou óvulos). Eles não são herdados, nem podem ser passados para a próxima geração.

No novo estudo, as mutações PIK3CA e CCM alimentam cavernomas por meio de um mecanismo semelhante ao câncer, publicado na prestigiosa revista Nature, aprendemos que mutações somáticas em genes diferentes dos genes CCM desempenham um papel essencial no crescimento da lesão CCM. Isso é verdade tanto nas formas esporádicas quanto nas familiares da doença de CCM.

Como os pesquisadores aprenderam isso?

A equipe de pesquisa do consórcio da Universidade da Pensilvânia, Duke e da Universidade de Chicago estudou cuidadosamente a genética de células endoteliais individuais de lesões. Em ambos os casos esporádicos e familiares, eles descobriram uma proporção das amostras em que algumas das células dos vasos sanguíneos tinham tantos como três mutações somáticas. As mutações incluíram mutações de perda de função em ambas as cópias do gene CCM e uma mutação de ganho de função em PIK3CA.


O que a ativação PIK3CA faz?

A ativação de PIK3CA é biologicamente relevante porque estimula o crescimento por meio de uma rede de sinalização (uma rede de moléculas que interagem entre si). Essa rede inclui outra molécula, chamada mTor. mTor é um componente chave do metabolismo e crescimento celular. Quando a rede é perturbada pela ativação do PIK3CA, o mTor também fica desregulado. A mudança resultante na sinalização contribui para o câncer, síndromes de crescimento excessivo e distúrbios metabólicos e autoimunes.


O CCM é uma forma de câncer?

mTor é hiperativo em lesões de CCM e contribui para a rápida expansão clonal e crescimento semelhante ao câncer dessas lesões. No entanto, embora o crescimento de uma lesão individual seja semelhante ao câncer, as lesões de CCM não metastatizam e se espalham da mesma forma que os cânceres malignos.

O que isso nos diz sobre um possível tratamento?

Curiosamente, o mTor também é hiperativo em outras malformações vasculares e linfáticas que já têm tratamento. Especificamente, a rapamicina (sirolimus), medicamento aprovado pelo FDA, tem como alvo o mTor e bloqueia sua atividade.

Usando modelos de camundongos, a equipe do estudo mostrou que o tratamento com rapamicina diminui o número de lesões no modelo neonatal agudo e inibe o crescimento da lesão em CCMs maduros. Esses achados sugerem que a rapamicina ou outro medicamento de sua classe pode se tornar um tratamento para lesões de crescimento rápido, aquelas que são conhecidas por causar acidente vascular cerebral, convulsão e estão associadas à hemorragia.

De acordo com Mark Kahn, MD, autor sênior deste estudo,

Ao descobrir que os CCMs cirúrgicos mais agressivos abrigam mutações PIK3CA de ganho de função e que podemos prevenir o crescimento do CCM bloqueando essa via, pensamos ter identificado um mecanismo que é verdadeiramente drogável. A rapamicina e drogas semelhantes que bloqueiam mTORC1 já foram aprovadas pela FDA e esta via já é um grande alvo para drogas contra o câncer que podem ser potencialmente aplicadas também à doença de CCM. Em comparação com algumas de nossas outras descobertas recentes, por exemplo, o microbioma, acho que isso tem uma tradução mais direta e mais rápida para a clínica.

Existem outros estudos relacionados a essas descobertas?

Novas tecnologias e refinamento técnico estão ajudando a acelerar o campo da pesquisa genética de células somáticas, especialmente no nível de uma única célula. Em um estudo relacionado, uma equipe de pesquisa chinesa encontrou mutações somáticas em CCM1, CCM3, PIK3CA e em MAP3K3. MAP3K3 é um jogador conhecido na sinalização de CCM, e os autores sugerem que a mutação somática adicional pode contribuir para a variabilidade clínica entre indivíduos afetados por CCM. Resta saber quantos outros genes podem abrigar mutações somáticas e contribuir para o desenvolvimento, crescimento e / ou atividade da lesão de CCM.

Referências
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33910229/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33891857/

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