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Uso de drogas já Conhecidas (“Repurposing”) para tratamento de Cavernomas Cerebrais

TEMPOL

Gibson CC, Zu W, Bowman-Kirigin JA, Davis CT, Grossmann AH, Retta SF, Whitehead KJ, Lee DY. Strategy for Identifying Repurposed drugs for the treatment of cerebral cavernous malformation. Circulation 2015;131:289-299.

Os autores desenvolveram uma plataforma baseada em modelos tanto celular, como em animais de estudo de perda de função ( mutação) do gene CCM2, um dos causadores da doença cavernoma cerebral. Terminaram por fazer a triagem de 2100 drogas e compostos bioativos conhecidos, identificando apenas dois candidatos para estudos posteriores: colecalciferol (Vitamina D3) e Tempol (um varredor de substâncias oxidantes ou superóxidos). Ambas diminuíram a quantidade de cavernomas no modelo de camundongo transgênico de cavernomas em mais de 50%.

Os autores defendem tal tecnologia de busca de aproveitamento de drogas conhecidas como tendo levado à diminuição de tempo, custo e riscos no encontro de novos tratamentos para os pacientes, além de proporcionar exploração adicional de biomarcadores da doença.
Tempol estará entrando em sua Fase II, para testar eficiência no tratamento randômico de pacientes com cavernoma cerebral, após terminar Fase I.

PROPRANOLOL

Wenqing Li et al, Propranolol inhibits cavernous vascular malformations by β1 adrenergic receptor antagonism in animal models. J Clin Invest. 2021 Feb 1;131(3):e144893. doi: 10.1172/JCI144893.

Joppe Oldenburg et al, Propranolol Reduces the Development of Lesions and Rescues Barrier Function in Cerebral Cavernous Malformations: A Preclinical Study. Stroke. 2021 Feb 23;STROKEAHA120029676. doi: 10.1161/ STROKEAHA.120.029676. Online ahead of print.

O tratamento com propranolol em modelos animais reduz numero de lesões mas não oferece evidência de efeito em hemorragias.

O beta-bloqueador propranolol é uma droga antiga, segura e efetiva no tratamento de hipertensão arterial e dor torácica.
E foi percebido que também é efetivo no tratamento de hemangioma infantil cutâneo.
Houveram casos anedóticos (reportados isoladamente) de regressão de cavernomas agressivos com o uso do propranolol.
Existe um estudo clínico, em andamento, na Itália, investigando o efeito do propranolol em pacientes com cavernoma cerebral. Entretanto o mecanismo de ação e a biologia através da qual a droga age na doença é desconhecida. Dois artigos recentes ofereceram suporte à continuidade de investigação do propranolol como tratamento potencial da doença.
O grupo Dejana , na Universidade de Upsala (Suécia) e colaboradores da Univerisdade de Duke, Chicago e UCSD, estudaram modelos animais de zebrafish e camundongos, sendo os modelos de zebrafish foram de mutações do gene CCM2 onde o tratamento com propranolol mostrou redução do número de lesões.
No modelo de camundongos, com mutações do gene CCM3, o tratamento com várias dosagens, desde o nascimento e com tempo de uso da droga variando entre 2 semanas a três meses. Em todos os casos o número de cavernomas reduziu-se notavelmente, sugerindo pode diminuir ou interromper sua progressão ao invés de impedir seu nascimento. Não foi observado nenhum efeito no sangramento ou involução das lesões.
Ao usar microscopia eletrônica o grupo sueco demonstrou que propranolol pode restaurar a estabilidade vascular ao reconstituir as tigh junctions de suporte celular. Os achados dos estudos dá suporte a estudos clínicos devendo futuras pesquisas focar em dosagem, escalada de doses e período de tratamento para responder à perguntas não-respondidas sobre hemorragia e redução das lesões.

 

Cavernoma