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Tratamentos medicamentos atualmente em desenvolvimento

que levam à doença e suas manifestações, principalmente, hemorragias e, no caso de sua forma familiar, interrupção de formação de novas lesões.


A lista a seguir mostra medicações que estão em diferentes estágios de avaliação para tratamento e de programação para início de ensaio clínico.

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TERMOS USADOS:

Pré-Clínico = Refere-se à pesquisa com remédios que é feita antes de testar em pessoas. Durante essa fase, os pesquisadores investigam a função da droga, assim como a sua toxicidade e dosagens.

In vitro = Palavra em latin que quer dizer “em vidro”, ou seja, fora do corpo. Tipicamente, refere-se aos estudos de testes com células e substâncias químicas.

Modelos Animais = Nas pesquisas com cavernomas, uma variedade de animais é usada em pesquisas, incluindo o C. Elegans (nematódeo), zebrafish (peixe zebra) e camundongos.

Fase I = Testes clínicos Fase I são, tipicamente, estudos com poucas pessoas, feitos para determinar SEGURANÇA de uma droga nova, após testada em animais.

Fase II = São estudos maiores, com pacientes nos quais a nova droga deverá ter efeito, podendo ser controlado com placebo (½ recebe a droga e outra ½ recebe substância inerte) e com objetivo de testar a eficácia do novo medicamento.

Fase III = São estudos maiores que o da Fase II, com objetivo de CONFIRMAR a eficácia, monitorar possíveis efeitos colaterais e comparar com possíveis outros tratamentos existentes.


TIPOS DE AÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA CAVERNOMAS

> Inibidores da Rho Kinase

A enzima Rho Kinase, e suas moléculas associadas, estão envolvidas em processos celulares importantes regulando proliferação e manutenção do formato das células endoteliais, foco de transformação celular que leva à doença.

Drogas que afetam a Rho Kinase são de interesse para tratamento de cavernomas, pois na lesão existe um superatividade dessa enzima. Alguns estudos demonstraram que a inibição (bloqueio) da Rho Kinase pode resgatar as células endoteliais e consertar o “vazamento” de vaso sanguíneos anormais.

Vários inibidores da Rho Kinase são de interesse para os pesquisadores. As drogas do grupo estatinas (diminuidoras do colesterol no sangue) controlam vários sistemas enzimáticos no organismo vivo, incluindo a Rho Kinase.

FASUDIL – é uma droga de inibição mais específica da Rho Kinase, que atualmente é aprovada para uso em outras doenças no japão e BA-1049 é um novo composto químico inibidor da Rhoa Kinase sendo desenvolvido especificamente para tratamento de CCM.

Desintoxicadores de radicais livres oxigênio

Estresse oxidative refere-se ao estado em que células têm excesso de radicais livres de oxigênio. Esses radicais ocorrem naturalmente nos processos celulares e precisam ser mantidos em níveis seguros para evitar danos celular. Algumas drogas podem evitar o seu excesso, desintoxicando a célula. Uma dela, o Tempol, é uma superóxido-dismutase é candidato a ser usada em cavernomas.

Inibidores de Inflamação

Inflamação é um processo normal para a proteção do corpo na resposta à trauma celular. Entretanto, se a resposta for exagerada, pode contribuir para criar situações de doença, como no caso dos cavernomas. Inflamação exagerada pode ser também um alvo para drogas contra cavernomas.

Beta Bloqueadores

Remédios betabloqueadores são uma classe de medicamentos usados para diminuir a pressão arterial e usadas em doenças cardíacas e para melhorar o fluxo sanguíneo.


AS DROGAS CANDIDATAS AO TRATAMENTO DE CAVERNOMAS

1. FASUDIL

Fasudil é um inibidor da Rhoa Kinase. Bloquear essa enzima é importante, pois sua hiperatividade é a causa molecular dos “vazamentos” dos vasos sanguíneos em cavernomas. Em animais, foi demonstrado que ela diminui o número de lesões cavernosas e também a deposição de ferro no cérebro (indicativo do “vazamento” de sangue e hemorragia das lesões).
Como seu uso seria crônico, é preciso determinar sua segurança através de estudos clínicos em humanos. Outras drogas inibidoras da Rhoa Kinase estão em desenvolvimento e podem, no final, ser melhores candidatas ao tratamento clínico.
Essa droga não tem aprovação para uso nos EUA.


2. ZOCOR (Sinvastatina)
Sinvastatina é mais conhecida por seu efeito na diminuição do colesterol sanguíneo. Ela age, também, como inibidora da enzima RhoaKinase e em estudo em modelos animais demonstrou diminuir a permeabilidade (tendência à “vazamento”) entre as células dos vasos sanguíneos. Um pequeno estudo humano foi feito para testar seus efeitos e tentar medir sua permeabilidade com Ressonância magnética, tendo sido terminado recentemente e atualmente seus dados estão sendo analisados. O estudo foi feito pela Universidade do Novo México (EUA).
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19151728

3. LIPITOR (Atorvastatina)
A droga Atorvastatina é de interesse dos pesquisadores em cavernomas porque é também uma inibidora da RhoaKinase e conhecida por ser uma estatina de forte efeito.
Estudo clínico, testando segurança e eficácia em humanos, está planejado para começar no final de 2016. Esse estudo investigará a segurança a longo prazo e potenciais efeitos sobre sangramento das lesões medindo depósito de ferro nas lesões.

4. TEMPOL
Tempol é um superóxido-dismutase e seu alvo são moléculas do corpo que se tornaram superóxidose, sendo danosas às células do organismo. O que sabemos é que mutações nos genes CCM causam um aumento na produção dessas moléculas que são degradadas pelo Tempol.
Tempol foi capaz de reduzir o “vazamentos” em estudos com células e em modelos de camundongos transgênicos de cavernomas cerebral. E o tratamento de tais camundongos com essa droga diminui o tamanho e o número de lesões cerebrais.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25486933
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24291398
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26795600


5. VITAMINA D3
Cavernomas apresentam alto nível de “vazamento” devido às conexões estruturais incorretas entre células dos vasos sanguíneos vizinhos. Tratamento de células de cavernomas com vitamina D3 ativam mecanismos celulares de estabilização desses juncos celulares. Vitamina D3 pode reduzir essa tendência ao “vazamento” em modelos animais de cavernomas cerebral e, além disso, pode também reduzir o número de lesões e seu tamanho.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/254486933
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26861901

6. BA-1049 é um inibidor específico da Rho Kinase, desenvolvido pela companhia farmacêutica BioAxone.
Essa molécula está em estágio FINAL de desenvolvimento e um time de colaboradores recebeu recente apoio do NIH Small Business and Inovation Research (SBIR) para desenvolvê-la como droga para tratamento de cavernoma cerebral. O apoio será para verificar doses em camundongos, segurança em humanos e levar ao estudo de tratamento clínico Fase II.
http://bioaxonebio.com/wp-content/uploads/2011/05/BIoAxone-announces-NIH-SBIR-Fast-Track-Grant-to-DEvelop-BA-1049-for-Treatment-of-c=Cerebral-Cavernous-Malformation-Angioma.pdf


7. SULINDAC
O desenvolvimento de lesões cavernosas cerebrais envolve mudança de comportamento celular (transição endotelial – mesenquimal EndMT), que é controlada por sinalização envolvendo TGFB/BMP e seu efetor final , B-catenina.
Sulindac é um anti-inflamatório não esteroide (NSAID) que tem sido usado no tratamento de câncer, fora dos Estados Unidos. A droga tem muitas ações celulares, sendo uma delas o bloqueio da B-catenina. Tratamento de camundongos com a droga levou à diminuição de volume e tamanho das lesões cavernosas.
Ainda sem estimativa de desenvolvimento de estudo clínico.


8. TERAPIA POR DEPLEÇÃO DE CÉLULAS BETA
Uma resposta inflamatória intensa ocorre dentro e em torno dos cavernomas, que inclui a localização de células linfocitárias B (as que produzem anticorpos e contribuem para a inflamação).
O tratamento com a depleção (diminuição do número) desses linfócitos B inclui uso de anticorpos específicos contra essas células.
Esse tipo de terapia tem obtido sucesso em tratamento de diversos tipos de câncer e doenças autoimunes. Em camundongos com cavernomas, a depleção tem conseguido interromper a maturação e progressão das lesões e também diminuir a atividade da Rho Kinase e deposição de ferro no cérebro junto da lesão (a marca de hemorragias).
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27086141
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24864012
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19286587


9. PROPRANOLOL
Propranolol é uma droga betabloqueadora usada com sucesso para tratar um caso isolado de cavernoma gigante infantil assim como 2 mulheres adultas com hemorragia sintomática de cavernomas cerebrais. Estudos posteriores e mais completos serão necessários para confirmar essas observações e investigar uso dessas drogas para tratar cavernomas em humanos.