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Genética em Cavernomas

Cornelia Lee, Judith Gault, Emily Crocker, Tracey Leedom and Amy Akers.

O gene é a unidade de nossa hereditariedade. Genes são feitos de DNA, o tijolo do prédio da vida, e traz consigo a informação para criar proteínas que serão as unidades para cada carcterística ou função. Quando UM GENE é modificado (mutado) ele sai de seu estado natural e pode causar doença. Mutações podem ser herdadas de seus pais (e, nesse caso, ela ocorrerá em cada célula de seu corpo) o user adquirida por uma única célula em seu corpo durante seu period de vida.

Malformações cavernosas cerebrais (ou cavernomas) podem ocorrer, tanto esporadicamente, quanto por meio de mutação genética herdada. No caso dos esporádicos, acredita-se em que uma mutação genética foi adquirida em uma célula que, ao se dividir, levou à formação de um único cavernoma.


DIAGNÓSTICO

Para o diagnóstico acertado de cavernoma cerebral único versus múltiplos é importante usar a tecnologia correta.
Atualmente: a Ressonância Magnética com sequências Gradiente-eco ou SWI.

Também será importante que essa Ressonância seja interpretada por um medico com experiência em cavernomas cerebrais.


Os Cavernomas Esporádicos

Pode-se ter um cavernoma e não ter nenhum outro membro da família com a doença. Acredita-se em que a maioria das pessoas com um cavernoma cairam nessa categoria.

Um cavernoma solitário pode estar presente desde o nascimento ou pode surgir surgir depois. Se uma pessoa tem um único cavernoma cerebral é provável que seus filhos não tenham maior chance de ter também a doença do que qualquer pessoa na população geral.

Uns poucos indivíduos podem ter a forma esporádica da doença e ter mais de um cavernoma, se houver uma malformação venosa do desenvolvimento (nos laudos de ressonância surge o nome anomalia venosa ou angioma venoso) ou se eles tiveram radioterapia feita na área onde surgiram as lesões. Se a pessoa tem mais de um cavernoma cerebral e não parece ter história familiar (como pais ou irmãos com crises convulsivas ou com ressonância já feita com imagem de cavernoma), um neurologista que entenda da doença e um teste genético serão a forma adequada de saber se a pessoa tem a forma hereditária da doença ou não.

 

Forma Familiar de Cavernoma Cerebral

A forma familiar da doença é causada pela mutação de um gene de um dos três diferentes genes conhecidos por causar essa forma da doença (CCM1, CCM2 ou CCM3). A forma familiar da doença pode estar já em uma família há tempos ou ser o indivíduo, a primeiro membro a desenvolvê-la. Nessa forma da doença, geralmente a pessoa terá múltiplos cavernomas em diferentes tamanhos.

A forma familiar é uma doença hereditária que tem a condição autossômica, dominante, o que significa que será suficiente que o pai ou a mãe tenha a mutação para ser transmitida. Estatisticamente falando, isso quer dizer que se uma pessoa tem a forma familiar e então tem um filho com alguém que não a tenha, a criança terá 50% chances de desenvolver a doença.

Se o indivíduo é a primeira pessoa na família a ter múltiplos cavernomas, essa forma familial pode ter–se iniciado com ela (mutação inicial).

 

COMO A MUTAÇÃO FUNCIONA ?

Como todo gene usualmente tem duas cópias (uma herdada do pai e outra da mãe) a mutação herdada afetará a primeira cópia. Mutações ocorrendo naturalmente em nossas células (adquiridas) podem atingir a cópia reserva em algumas células e causarão a formação do cavernoma. Como resultado, se você tem a forma familial terá também mais chances de ter múltiplos cavernomas.

 

Os Três Genes

Até o momento, três genes foram identificados como causadores da forma familiar de cavernomas, chamados de CCM1, CCM2 e CCM3. Receberam esses nomes porque à época em que foram identificados não se sabia exatamente qual era sua função normal nas células.

Em torno de 53% dos casos são causados por mutaçào no gene CCM1, que é também o responsevel pela maioria dos casos familiares em populaces hispânicas. Existe até uma mutação específica do CCM1 ( Mutação Hispânica Comum ) onde conseguiu-se rastrear o ancestral comum até 17 gerações.

A proteína normal do CCM1, chamada KRIT1, está relacionada à manutenção da estrutura do citoesqueleto da célula endotelial nos vasos sanguíneos cerebrais.

O segundo gene, chamado CCM2, controla a produção de proteína chamada malcavernina, também importante na estrutura dos vasos sanguíneos. Em torno de 15% dos casos estão ligados à mutação do gene CCM2. Aproximadamente, metade dos casos nos EUA com mutação do CCM2 têm uma mutação específica.

O terceiro gene, CCM3, é responsevel por produzir uma proteína chamada Programed Cell Death 10 ou PDCD10. O nome deriva de sua função na regulação da sobrevivência cellular. Também funciona no controle da estrutura dos vasos sanguíneos. Mutações nesse gene ocorrem em 10% dos casos familiares.

Acredita-se em que os três genes atuem em forma de um conglomerado protêico diretamente no controle do citoesqueleto da célula endotelial e que, na falta ( mutação) de um deles, o citoesqueleto sofre alterações que levarão à doença.

Existe um percentual de famílias com história de malformação cavernosa não apresentam mutações em nenhum dos genes conhecidos. Permanece, então, a possibilidade de que exista um quarto gene a ser descoberto no futuro.

 

Para maiores informações técnicas sobre os três genes, pode visitor o genetic Home reference, um serviço da National Library of Medicine.


Os links são:

CCM1 ( KRIT1): http://ghr.nlm.nih.gov/gene=krit1

CCM2 (malcaverin): http://ghr.nlm.nih.gov/gene=ccm2

CCM3 ( PDCD10): http://ghr.nlm.nih.gov/gene=ccm3

 

Genetic Testing

Teste genético clinico, o único tipo de teste que pode ser usado para diagnóstico, já é atualmente disponível para os três genes. Veja na página TESTE GENÉTICO par aver os laboratórios aprovados pela Angiomaalliance para os testes.

Como nem todos os genes foram identificados, não é possível descartar uma mutação familiar em casos óbvios da forma familiar onde os três genes conhecidos estão intactos após testagem. Entretanto, se uma mutação em um dos três é identificada, torna-se mais fácil e econômico testar outros membros da família.

Fazer ou não teste genético é uma DECISÃO PESSOAL. Tenha certeza de que um médico que conhece o assunto o ajude nessa decisão.


Referências

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