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Novo perfil de cavernoma

Por Jorge Marcondes de Sousa

 

Artigo publicado, recentemente, na revista Genetics in Medicine demonstrou a existência de uma nova forma de cavernoma cerebral,  geralmente, associada à mutação no gene CCM3 (tecnicamente chamado de gene PDCD10).

Embora essa nova forma de cavernoma apresente o mesmo formato no cérebro e tenha imagem idêntica as outras formas de cavernomas em ressonância magnética, ela predispõe os pacientes a maior risco de hemorragia precoce e, associa-se também, a tendência de formar tumores benignos intracranianos, chamados meningiomas,  assim como a uma pequena possibilidade de escoliose.

Enquanto os cavernomas mais comuns (CCM1 e CCM2) manifestam-se, geralmente, na faixa etária entre a 3ª e 4ª década da vida, os CCM3 podem ter hemorragia em torno dos 6 anos de idade.  É uma forma com herança dominante e autossômica, como ocorre nas outras formas familiares (que afetam os genes CCM1 e CCM2), com grande frequência iniciada por mutação espontânea.

Os sintomas da doença dependem, como nos outros tipos de cavernomas, do local onde as lesões cavernosas estão no cérebro ou na medula. E, como sempre, a Ressonância Magnética, principalmente, nas sequências Gradiente-eco ou SWI, é a melhor escolha de exame para diagnóstico. Hemorragias ou convulsões são também as principais formas de início do quadro clínico. Dos três genes associados à cavernomas cerebrais, que foram identificados até hoje, quando a doença tem a forma familiar (com múltiplas lesões cerebrais) o gene CCM3 é o mais, raramente, afetado (menos de 10% dos casos).

Recentes estudos demonstraram, por meio de biologia endotelial e em modelo animal, que a perda funcional de CCM1, CCM2 ou CCM3 leva à hiperatividade RhoA e ROCK, nas células endoteliais dos vasos anormais de cavernomas, levando à instabilidade da barreira inter-endotelial e extravasamento vascular.

O quadro clínico dos pacientes com mutação do gene CCM3, relatado pelos pesquisadores no artigo, demonstrou que as primeiras hemorragias cerebrais ocorrem em idade mais jovens (em média 5,9 anos, variando de 0.33 - 12 anos), o que é, significativamente, mais cedo do que nos casos de pacientes com mutações dos genes CCM1 e CCM2.

Encontraram, ainda, uma excepcional quantidade de lesões, tanto em humanos quanto em camundongos transgênicos (que foram criados, depois de feita a mesma mutação em embriões de camundongos) e essa maior agressividade, tanto em hemorragias, quanto em produção de novas lesões, levará à natural inclinação para o uso em testes laboratoriais de verificação da eficácia de novas drogas que possam ser testadas para tratamento de cavernomas no futuro. Tal verificação poderia estender o benefício, se encontrado, para toda a população de portadores de cavernomas isolados ou familiares.

Células do endotélio de veias umbilicais usadas em testes, nos quais foi bloqueado o gene CCM3, demonstraram o mesmo defeito na permeabilidade (vazamento) que havia sido visto quando bloqueados os genes CCM1 e CCM2.  Estudos demonstraram que o excessivo extravasamento vascular produzido pode ser bloqueado por alguns compostos farmacológicos, com potencial terapêutico para cavernomas.