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Desenvolvimento de Fármacos para Tratamento de Cavernomas

 

Avanços e perspectivas no tratamento de cavernoma

Prof. Carlos Alberto Mansour, Prof. Emerson Gasparetto, Profª. Fernanda Tovar Moll, Prof. Jorge Marcondes e Profª. Verônica Morandi.


Compreendendo o Cavernoma Cerebral

Os cavernomas cerebrais, ou malformações cavernosas cerebrais, ocorrem quando pequenos vasos capilares do sistema nervoso central se tornam dilatados e se transformam em “bolhas”, lembrando uma amora escura (“blackberry”) quando visto a olho nu. Isso ocorre por causa da instabilidade do contato entre células que atapetam os vasos sanguíneos por dentro, chamadas células endoteliais.

Essa instabilidade leva a excessiva permeabilidade junto a esses contatos, resultando em extravasamento de líquidos e componentes do sangue. Os cavernomas são encontrados em 0,5% da população (cerca de 1 em cada 200 pessoas) sendo, portanto, uma das mais frequentes malformações vasculares cerebrais nos seres humanos.
Cavernomas predispõem os portadores a alguns riscos por toda a vida, hemorragia cerebral (25-30%), epilepsia (25-50%) e deficiências neurológicas (20%). Embora estime-se que 50% dos portadores de cavernomas permaneçam sem sintomas, os sinais da doença geralmente surgem na faixa de idade entre 20 e 30 anos de vida, sendo que um quarto do pacientes apresenta sintomas durante a infância ou a adolescência.

Os cavernomas são melhor observados por meio do exame de Ressonância Magnética, no qual o padrão-ouro de detecção de lesões e sua multiplicidade é a sequência SWI - Susceptibility Weighted Imaging, pioneiramente descrita pelo Grupo de Estudos sobre Cavernomas da UFRJ – Universidade Federal do Rio de Janeiro. Cavernomas podem existir como uma lesão esporádica, (como lesão única) ou como múltiplas lesões de tamanhos diferentes, o que indicará que o paciente pertence à uma família com tendência a formar as lesões no cérebro devido a mutação de um gene importante na formação dos capilares cerebrais (20% dos casos). A forma familiar tem o que se chama de herança dominante, autossômica. Isso significa que um filho poderá ter 50% de chances de também ter cavernomas cerebrais.

Três genes, quando mutados (modificados), estão associados à doença e sua forma familiar: o gene CCM1, também chamado tecnicamente de KRIT1; o CCM2, tecnicamente MGC4607, e o mais incomum, o CCM3, tecnicamente PDCD10 (para detalhes sobre a genética da forma familiar de cavernomas cerebrais, leia a página Genética dos Cavernomas Cerebrais).

Até o momento só existe a terapia cirúrgica para os poucos cavernomas que apresentam comportamento mais agressivo trazendo risco de epilepsia de difícil controle, de déficit neurológico progressivo ou iminente à vida do paciente. As cirurgias também não são isentas de também causarem dano neurológico.


Desenvolvimento de Fármacos para Tratamento de Cavernomas

O enorme progresso, nas últimas duas décadas, em estudos biológicos sobre os cavernomas, principalmente a partir dos genes que produzem proteínas defeituosas quando modificados, levou à compreensão de mecanismos mais básicos sobre a doença. Foram criados camundongos transgênicos com os mesmos defeitos genéticos e que reproduziram a doença humana. Ao mesmo tempo, com o uso de modelos de estudos das células endoteliais “in vitro”, foi demonstrado que as proteínas defeituosas, codificadas pelos genes afetados, levavam à hiperatividade nociva de enzimas RhoA/ROCK, causando a instabilidade da junção entre as células da parede dos vasos sanguíneos, que mencionamos acima.

Em estudo recente, demonstramos que os camundongos transgênicos com perda do gene CCM3 apresentavam sete vezes mais lesões com grande atividade das enzimas RhoA/ROCK. A Ressonância Magnética feita nos camundongos demonstrou inúmeras lesões cavernomatosas e a análise histológica verificou importante aumento de permeabilidade (vazamentos sanguíneos) nas lesões.

A inibição de tais enzimas trouxe de volta ao normal o contato entre as células endoteliais, tanto nas culturas de laboratório quanto nos camundongos transgênicos, levando à conclusão de que fármacos inibidores de tais enzimas podem ser planejadas para tratamento medicamentoso dos cavernomas cerebrais.

Substâncias inibidoras de ROCK estão sendo testadas em animais, porém existe a necessidade de otimizar o seu perfil de seletividade e biodisponibilidade, para potencializar sua eficácia e diminuir o potencial de efeitos colaterais de uma medicação que deveria ser usada por toda a vida.

Pesquisadores na UFRJ e UERJ constituíram um grupo de trabalho voltado a desenvolver um novo fármaco para tentar controlar o comportamento de um cavernoma isolado ou o desenvolvimento de mais lesões quando a pessoa tiver a forma familiar da doença. O grupo participou do concurso ao edital FAPERJ- Instituto D’OR de Pesquisas, que são Instituições de Apoio à Pesquisa no Rio de Janeiro, tendo conquistado recursos para iniciar o projeto nesse sentido. O objetivo é o planejamento e desenvolvimento de protótipos inibidores das enzimas RhoA/ROCK candidatos a fármacos, mais seletivos e seguros que os atualmente em testes clínicos, para tratamento medicamentoso dos cavernomas.