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Uma nova forma de Malformação Cavernosa Familiar

Uma nova forma de Malformação Cavernosa Familiar associada à mutações do Gene CCM3
*Dr. Jorge Marcondes de Souza

 

Artigo publicado, recentemente, na revista Genetics in Medicine demonstrou a existência de uma nova forma familiar da doença, geralmente, associada à mutações no gene CCM3 - tecnicamente chamado de gene PDCD10.


Embora essa nova forma tenha aspectos idênticos a outras familiars, também com tendência a múltiplos cavernomas cerebrais, predispõe os pacientes ao risco mais precoce de hemorragia e associa-se, também, à tendência a formar tumores benignos intracranianos, conhecidos como meningiomas, assim como à pequena possibilidade de escoliose da coluna tóraco-lombar e de alterações intelectuais.  


Enquanto pacientes com forma familiar da doença, associada aos outros dois genes conhecidos ( CCM1 e CCM2), assim como aqueles que têm apenas um cavernoma cerebral (não-familiar), apresentam sintomas na faixa de idade entre 3a e 4a décadas da vida, o quadro clínico nos pacientes com mutação do gene CCM3, relatado pelos pesquisadores no artigo, demonstrou que as primeiras hemorragias cerebrais ocorrem em idade mais jovens (em media 5,9 anos, variando de 0.33-12 anos), o que é significativamente mais cedo.  É uma forma também com tendência à herança dominante e autossômica como, as outras formas familiars. Porém, há a diferença de haver, com grande frequência de mutação nova espontânea ou seja, sem história familiar prévia. Hemorragias ou convulsões serão também as principais formas de início de quadro clínico, com sinais neurológicos dependendo de onde as lesões estejam localizadas no cérebro ou na medula. A ressonância magnética (com as sequências G-echo ou SWI) é o exame diagnóstico de escolha.


Dos três genes associados à cavernomas cerebrais, que foram identificados, quando a doença tem forma familiar (com múltiplas lesões cerebrais), o gene CCM3 é o mais raramente afetado, chegando a menos de 10% dos casos.  Tanto nos pacientes quanto em modelo transgênico de camundongo já desenvolvido da forma CCM3 da doença (criados em laboratório a partir da indução da mesma mutação genética em embriões de camundongos), houve aumento significativo de  uma quantidade de lesões cerebrais e essa maior agressividade, tanto em hemorragias mais precoces quanto em produção de novas lesões, levará à natural inclinação para o uso em testes laboratoriais de verificação de eficácia de novas drogas que possam ser testadas para tratamento de cavernomas no futuro.


Tal verificação teria o potencial de estender o benefício para toda a população de portadores de cavernomas isolados e familiares, visto que alterações em nível de sinalização celular são as mesmas na doença em qualquer de suas formas e depende da correta cooperação entre as  três proteínas formadas a partir dos genes CCM1, CCM2 e CCM3.

 

1. Shenkar R, Shi S, Rebeiz T, Stokton R, MacDonald D, Mikati AG, Zhang L, Austin C, Akers A, Gallione C, Rorrer A, Gunnel M, Min W, Lee C, Marcondes de Souza J, Marchuk D and Awad IA.  Exceptional aggressiveness of Cerebral Cavernous Malformation disease associated with PDCD10 mutations. Genetics in Medicine – advanced online publication 14 August 2014.  Doi: 10.1038/gim.2014.97 ( www.nature.com)