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Artigos Comentados

Zinan Zhou, Alan T.Tang, Kevin J. Whithead, Issam Awad, Mark L. Khan et al. Cerebral cavernous malformations arise from endothelial gain of MEKK3-KLF2/4 signaling. Nature letter doi:10.1038/nature17178.( online April 2016).

Os autores usaram modelo de camundongo neonato de cavernomas demonstrando que a expressão de genes Klf2 e Kfl4 ( alvos de MEKK3), assim como a atividade de Rho e ADAMTS protease, estão muito aumentados em células endotelais nas lesões.

A perda de Mekk3, Klf2 ou Klf4 pelas células endoteliais EVITAM a formação de cavernomas nos animais, revertem o aumento de atividade de Rho e resgate a mortalidade causada pela produção de lesões no modelo animal.

Consistentemente, os autores demonstraram a expressão de KLF2 e KLF4 no endotélio de lesões cavernosas em pacientes com a doença na forma isolada e familiar.

Esse estudo IDENTIFICA que o ganho de atividade de sinalização de MEKK3 e KLF2/4 funcionam como os mecanismos CAUSADORES da patogênese (causa) dos cavernomas e que podem ser alvos do desenvolvimento de novas drogas terapêuticas.

Esse artigo demonstrou a causa definitiva do mecanismo de formação dos cavernomas, ligado ao endotélio dos vasos capilares cerebrais. A importância da descoberta ( e sua publicação em uma das revistas médicas mais importantes do mundo) é da possibilidade de desenvolvimento de novas drogas direcionadas diretamente contra tais mecanismos.


Hélenè Choquet, Eliana Trapani, Luca Goitre, Marco Fontanella, Blaine Hart, Leslie Morrison, Helen Kim and Saverio Francesco Retta.
Cytochrome P450 and matrix metalloproteinase genetic modifiers of disease severity in Cerebral Cavernous Malformation type I. Free Radical Biology and Medicine 2016;92:100-109.

Pacientes portadores da forma familiar de cavernomas do tipo CCM1, com múltiplas lesões cerebrais, foram estudados por meio de técnica genética de marcas polimórficas (SNPs) em genes do metabolismo humano oxidativo tentando estabelecer associação entre os SNPs e a agressividade da doença.

Os autores encontraram evidências de que marcas genéticas relacionadas ao estresse oxidativo, relativas às famílias das enzimas CYP450 e MMP, por meio de técnica de SNP (busca de polimorfismo de um único nucleotídeo nos genes) estão relacionadas a tendência à gravidade de doença, definidas como hemorragia, e de produção de novas lesões. Esses novos fatores de risco genéticos são de valor prognóstico e poderiam servir como preditores de evolução da doença e, possivelmente, prover opções de prevenção e tratamento futuro.

Um novo artigo demonstra que podem existir marcadores de predisposição genética à maior agressividade dos cavernomas em indivíduos portadores de tais marcas. Como toda descoberta inicial, novos artigos deverão confirmar esses achados antes de buscar estabelecer esses marcadores como testes a serem feitos em todos os pacientes.


Romuald Girard, Robert Shenkar, Meijing Wu, Christopher C Gibson, Kevin J. Whithead Changbin Shi and Issam Awad. Peripheral plasma vitamin D and NOn-HDL cholesterol reflect the severity of cerebral cavernous malformation disease. Biomarkers in Medicine doi:10.2217/bmm.15.118, 2016, Epub ahead of print)

Os autores do artigo estudaram, em um projeto prospectivo, caso-controle, 43 pacientes com cavernoma cerebral no qual níveis de 25 (OH) vitamina D, colesterol HDL e não-HDL, CRP e atividade leucocitária ROCK foram correlacionados com agressividade de doença. Resultado: pacientes com achados de agressividade, como dois ou mais episódios de hemorragia sintomática, produção de novas lesões tinham significativos baixos níveis de Vitamina D e colesterol não-HDL em comparação com os pacientes sem os achados de agressividade.

A validação desses achados em novos estudos e seu potencial em modulação de doença pode influenciar o tratamento clinico dos pacientes com cavernomas cerebrais.

Esse artigo prospectivo ( ou seja, planejado antes de testar os pacientes ao invés de estudar testes já feitos) estudou a associação entre níveis sanguíneos de vitamina D, um conhecido modulador inflamatório, e colesterol HDL e não –HDL, com a agressividade da doença em pacientes portadores de múltiplos cavernomas.

O resultado foi a correlação entre níveis baixos de vitamina D plasmática e maior chance de hemorragias nos cavernomas e maior produtividade de lesões novas cerebrais. Se validado com novos estudos semelhantes, poderá ser usado como biomarcador e influenciar no tratamento dos pacientes.

Radiocirurgia e Cavernomas Cerebrais

Sheehan J, Ding Dale and Starke RM. Radiosurgery and cavernous malformations. J Neurosurg 2015, 123:935-937.( Editorial)

Os autores comentam a experiência acumulada na literatura em relação à tecnologia de radiocirurgia no tratamento de malformações cavernosas, na tentativa de obter os resultados favoráveis que foram vistos no tratamento de outra doença vascular, as malformações arteriovenosas cerebrais ou MAVs. Comentam outro artigo publicado na mesma revista onde foram obtidos análises histopatológicas de 4 pacientes operados em grupo de 100 cavernomas tratados com radiocirurgia, no qual houve falência em evitar novas hemorragias nas lesões. Focos de neovascularização e vasos apenas parcialmente obliterados com incompleta esclerose foram encontrados entre 4 meses e sete anos após terapia. Embora em uma coorte muito pequena e com risco de conclusões derivadas de amostra enviesada, os achados são o melhor que se pode detectar até o momento. Ajustando os achados ao que se tem na literatura sobre o assunto, concluíram que radiocirurgia induz algumas alterações escleróticas em cavernomas, assim como nas MAVs, mas menos robustas e incompletas, com taxas de ressangramento menores mas ainda apreciáveis (8.8% anual nos primeiros 2 anos e 1.1% após 2 anos). Aumentar a dose marginal para 18 Gy levou ao aumento de complicações com lesões induzidas por radiação e declínio neurológico, com taxas de complicações duas vezes maiores do que obtidas em radiocirurgia de MAVs. Discutem o potencial benefício do uso de bloqueadores de angiogênesiodores de VEGF ( Bevacizumab, por exemplo) diminuindo neovascularização nos cavernomas irradiados.

Conclusão: Recomendam reservar a radiocirurgia para casos selecionados cuidadosamente com hemorragias repetidas ou deficiência neurológica progressiva em pacientes no qual o risco de ressecção cirúrgica seja inaceitavelmente alto.


Estratégia de busca de drogas já conhecidas para tratamento de Cavernomas Cerebrais

Gibson CC, Zu W, Bowman-Kirigin JA, Davis CT, Grossmann AH, Retta SF, Whitehead KJ, Lee DY. Strategy for Identifying Repurposed drugs for the treatment of cerebral cavernous malformation. Circulation 2015;131:289-299.

Os autores desenvolveram uma plataforma baseada em modelos tanto celular, como em animais de estudo de perda de função ( mutação) do gene CCM2, um dos causadores da doença cavernoma cerebral. Terminaram por fazer a triagem de 2100 drogas e compostos bioativos conhecidos, identificando apenas dois candidatos para estudos posteriores: colecalciferol ( Vitamina D3 ) e Tempol ( um varredor de substâncias oxidantes ou superóxidos). Ambas diminuíram a quantidade de cavernomas no modelo de camundongo transgênico de cavernomas em mais de 50%.

Os autores defendem tal tecnologia de busca de aproveitamento de drogas conhecidas como tendo levado à diminuição de tempo, custo e riscos no encontro de novos tratamentos para os pacientes, além de proporcionar exploração adicional de biomarcadores da doença.

 

Por: Jorge Marcondes de Sousa

 

DIAGNÓSTICO

 

1- Al-Shahi Salman, R., Berg, M., Morrison, L., Awad, I. & Angioma Alliance Scientific Advisory Board. Hemorrhage from cavernous malformations of the brain: definition and reporting standards. Angioma Alliance Scientific Advisory Board. Stroke 2008; 39: 3222–3230.

 Esse artigo de Al-Shahi e colaboradores, do Angioma Alliance Advisory Board, assim que foi publicado na prestigiosa revista médica STROKE, tornou-se um dos melhores instrumentos para diagnóstico de um episódio clínico de sangramento em cavernomas.

 

As razões da importância do artigo são bem conhecidas pelos que estudam o assunto:

 1.1 Todo cavernoma tem sempre pontos brancos (representando sangue agudo) e pontos negros (sangue em forma crônica) na imagem por Ressonância Magnética. Sendo que os pontos brancos podem ser maiores ou menores, dando impressão de sangramento agudo ou recente.

1.2 Sintomas associados à cavernomas nem sempre são devido a novo sangramento. O melhor exemplo disso é uma crise convulsiva, que pode ocorrer devido a um sangramento da lesão e irritação do cérebro vizinho, mas podem também, ocorrer, simplesmente, porque resíduos de ferro (derivados do metabolismo da hemoglobina de sangramento pequeno antigo) são irritativos para o córtex cerebral e epileptogênicos. É por meio dessa associação que o sintoma mais frequente de cavernomas é uma crise convulsiva.

 1.3 Os autores criaram uma escala para que as imagens de ressonância ou tomografia de crânio correspondam REALMENTE à uma hemorragia recente e não apenas à uma crise convulsiva, ou à cefaleia de outra origem, sem relação com sangramentos.

 O artigo tem importância não apenas na rotina de acompanhamento clinico dos pacientes ou diagnóstico inicial de um cavernoma, mas também, em estudos epidemiológicos na uniformização da linguagem entre os estudos e maior confiabilidade nos dados sobre taxa de sangramento.

 

PATOGÊNESE E GENÉTICA

 

2. Labauge P, Denier C, BergamettiF, Tournier-Lasserve E. Genetics of cavernous angiomas Lancet Neurol 2007;6:237-44.

 Um dos mais completos artigos na literatura sobre malformação cavernosa, com integração do conhecimento em genética, aspectos clínicos, neuroimagens e aconselhamento para diversas idades populacionais.

Discute patogênese de forma clara e concisa, sem a necessidade de conhecimento aprofundado em biologia molecular ou em sinalização celular.

Para pesquisadores em iniciação ou médicos assistentes, é um artigo de grande valor para compreensão da doença em seus aspectos mais importantes.

 

3. Cavalcanti DD, Kalani MYS, Martirosyan NL, Eales J, Spetzler RF, Preul MC. Cerebral Cavernous Malformations : From genes to protein to disease. J Neurosurg 2012;116:122-132.

 Artigo de revisão atual e com foco no encadeamento do conhecimento da patobiologia dos cavernomas, desde os distúrbios de angiogênese, à biologia molecular das transformações ocasionadas pelas mutações dos genes, conhecidos e suas consequências no fenótipo endotelial, chegando à formação das dilatações capilares conhecidas como “cavernas”. Os autores conseguem transmitir, aos que têm conhecimento mínimo em biologia celular e molecular, a patogênese dos cavernomas e suas vias de produção das imagens, que se seguirão na clínica dos pacientes.

 

ARTIGO DE REVISÃO


4. Batra S, Lin D, Recinos P, Rigamonti D. Cavernous Malformations: natural history, diagnosis and treatment. Nat Rev Neurol 2009;5:659-670.

 O artigo de Danielle Rigamonti e colaboradores é um dos melhores textos de revisão recentes sobre malformação cavernosa (cavernoma) cerebral. Foi publicado Nature Reviews Neurology. Artigo bem ilustrado e organizado, com discussão concisa bem feita sobre história natural, neuroimagens e tratamento. Referências citadas atuais e bem selecionadas.


NEUROIMAGENS

 

5. De Souza JM, Domingues RC, Cruz JRLCH, Domingues FS, Iasbeck T e Gasparetto EL. Susceptiblility-Weight imaging for the evaluation of patients with familial cerebral cavernous malformations: a comparison with T2-weighted fast spin-echo and gradient-echo sequences. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:154-58.

 Em 2008, pesquisadores da UFRJ, publicaram esse artigo no qual analisaram pacientes portadores de múltiplas malformações cavernosas de famílias acompanhadas em sua coorte no Rio de Janeiro, submetidos à ressonância magnética nas sequências T2, gradiente-echo (até então, o padrão-ouro para esse diagnóstico) e a susceptibility-weighting imaging (SWI).

Concluíram que a sequência SWI era superior à gradiente-echo, com detecção de até 50% mais lesões nos pacientes estudados com ambas as técnicas.


6. Champfleur NM, Ankenbrandt WJ, Le Bars E, Leroy MA, Duffau H, Bonafé A, Awad I, Pierre Labauge. Magnetic resonance imaging evaluation of cerebral cavernous malformations with susceptibility-weighting imaging. Neurosurgery 2011;68:641-648.

 Artigo em colaboração de grupo da Universidade de Chicago com pesquisadores da maior coorte de pacientes com cavernomas da França, fez também análise comparativa entre as sequências gradiente-echo e SWI em pacientes com cavernomas isolados e múltiplos.

Confirmaram, a superioridade da técnica de SWI, detectada pelo grupo do Rio de Janeiro, em diagnosticar lesões menores e angiomas venosos associados, embora isso não tenha sido traduzido em benefício clínico.

 

COMPORTAMENTO CLÍNICO

 

7. Barker FG, Amin-Hanjani S, Butler WE, Sepideh AH, Ojeman RG,Chapman PH, Ogilvy CS. Temporal clustering of hemorrhages from untreated cavernous malformations of the central nervous system. Neurosurgery 2001;49:15-25.

 Esse artigo tornou-se um clássico da literatura em cavernomas, ao detectar, pela primeira vez, que cavernomas apresentam tendência a concentrar episódios de hemorragia de forma temporal, com taxa de ressangramento alta inicialmente e reduzida com o passar do tempo, geralmente, 2 a 3 anos após episódio inicial. Esse comportamento biológico dos cavernomas leva à dificuldade em avaliar com eficácia de propostas de tratamento não-cirúrgicas (medicamentosa, radiocirurgia), pois podem confundir-se com a história natural da doença.


HISTÓRIA NATURAL

 

8- Gross BA, Lin N, Du R et al. The natural history of intracranial cavernous malformations. Neurosurg Focus 2011;30(6): E24.


9- Al-Shahi R, Hall JM, Moultrie F, Hall JM, Bhattacharya JJ, Counsell CE, Murray GD, Papanastassiou V, Ritchie V, Roberts RC, Sellar RJ, Warlow CP. Untreated clinical course of cerebral cavernous malformations: a prospective, population-based cohort study.
Lancet Neurol 2012;11:217-24.

Dois artigos de história natural recentes, que começam a estabelecer, com formato metodológico mais adequado, a real história natural das malformações cavernosas cerebrais.

Um artigo ( Gross e cols.) é uma meta-análise da literatura sobre o assunto, bem feita, que conclui principais fatores de risco para hemorragias em cavernomas são hemorragia prévia e sexo feminino. Localização de cavernomas no encéfalo, considerado fator importante em muito artigos prévios, não foi conclusiva nessa meta-análise.

O segundo artigo ( Al-Shai e cols) é mais robusto por ter sido feito prospectivamente, a partir de uma base populacional de uma grande coorte, com follow-up com mínima perda e com 1.177 pessoas/ano acompanhadas e 97% de fidelidade de acompanhamento. Também chegou às mesmas conclusões da meta-análise acima, de que as chances de sangramento recorrente é maior do que as chances de um primeiro sangramento em cavernomas e que também é maior no sexo feminino do que no masculino. Localização no tronco cerebral não foi confirmada como fator maior de sangramento.

 

TRATAMENTO

 

10- Moultrie F, Home, MA, Josephson CB, Hall JM, Counsell CE, Bhattacharya V, SEllar RJ, Warlow CP, Al-Shahi R and Scotish Audit of Intracranial Vascular malformations Steering Committee. Outcome after surgical or conservative management of cerebral cavernous malformations. Neurology 2014;83:582-589.

Artigo recente, de Setembro de 2014, compara grupos de pacientes tratados com cirurgia ou radiocirurgia versus pacientes tratados de forma conservadora, através de uma coorte do Scotish Intracranial Vascular Malformation Study, no periodo de 1999-2010. Os méritos do artigo foram o desenho prospectivo, a análise bem planejada assim como manutenção de quase 100% de follow-up dos 139 pacientes alocados e divididos em dois grupos. Os resultados indicaram que existem evidências, ainda que iniciais e fracas (Classe III) devido ao tipo de estudo observacional feito, de que a cirurgia pode ser deletéria em comparação com tratamento conservador, ao menos na população estudada e com o tempo de acompanhamento realizado.

Novos estudos certamente deverão buscar responder essa questão, possivelmente com desenho randomizado e com acompanhamento por tempo adequado dos pacientes.